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基于生物標志物的多環芳烴致癌危險度評價

2011-04-26

項目第一完成人及單位名稱: 鄭玉新  

中國疾病預防控制中心職業衛生與中毒控制所

焦爐工肺癌是發病率最高的職業腫瘤之一,職業性多環芳烴暴露是患病主要原因。應用生物標志物,研究從接觸危險因素至發病過程中的生物學事件,評估暴露人群遺傳損傷及致癌的危險度,對于職業腫瘤的防治具有重要意義。目前,國內外缺乏大樣本量暴露人群的,基于系統生物標志物分析的,多環芳烴致遺傳損傷及致癌的危險度評價研究。

本項目運用分子流行病學、分子生物學、毒理學和生物信息學等方法,通過建立大型的職業多環芳烴暴露人群研究隊列和生物樣本庫,構建了具有中國人群特點的代謝酶及DNA修復酶基因多態性數據庫,系統分析了多環芳烴致癌過程中的生物標志物及暴露人群的危險度。

在暴露標志物分析中,建立了咔唑為內標的尿中1-羥基芘的高效液相色譜測定方法,并發現其能較好的反映芘類化學物的暴露;還發現尿中1,2-羥基萘和1,4-羥基萘、1-萘酚和2-萘酚、菲、3-菲酚和9-菲酚等能夠代表個體萘和菲的暴露水平;1,2-萘醌白蛋白加合物可用于評價多環芳烴暴露的生物有效劑量。在效應標志物的研究中,建立了彗星試驗的干片保存方法;率先將胞質分裂阻滯微核應用于多環芳烴的損傷效應分析,并在此基礎上發展了核質橋和核芽等胞質分裂阻滯微核細胞組學的標志物的應用;率先將DNA修復能力和DNA的端粒長度應用于評價多環芳烴所致的損傷效應。在易感性標志物的研究中,系統分析了多環芳烴代謝和DNA損傷修復通路中的關鍵基因。發現芳烴結合受體 (AHR)、相代謝酶、相代謝酶;堿基切除修復、核苷酸剪切修復和雙鏈斷裂修復通路中的關鍵酶的多態位點的變異與多環芳烴損傷易感性有關,其中X線交叉互補基因1(XRCC1)等基因及單體型變異最為顯著。

本項目系統地研究了多環芳烴致癌的生物標志物,并通過隊列研究、病例對照研究和體外試驗研究驗證了標志物的有效性,提供了多環芳烴致癌的生物學依據。利用生物信息學方法,建立了集成分析多終點的關鍵生物標志物數據的危險度評價模式。

研究中建立的尿中1-羥基芘高效液相色譜測定方法被推廣為國家職業衛生標準,彗星試驗的干片保存法應用于其他研究組的工作,胞質分裂阻滯微核細胞組學標志物已在淮河流域癌癥綜合防治等項目中進行了應用。

本項目的研究成果在國際專業雜志上系列發表,產生重要影響。共發表論文50篇,其中SCI收錄18;編寫中英文專著各1;研制職業衛生標準1項。項目中的標志物有助于指導和提高我國多環芳烴暴露人群的生物監測和健康監護,本研究達到國內外同類研究工作的較高水平。

(榮獲2009中華預防醫學會獎二等獎)

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